HPV疫苗一针就行？且慢下结论

　　4月14日，HPV疫苗突然上了热搜榜，这源于4月11日，世界卫生组织（WHO）在其官网发布的一则消息。WHO于4月4日-7日召开了免疫战略专家组（SAGE）会议，对1剂次人乳头瘤病毒(HPV)疫苗接种的证据进行了审议。专家组审议认为，只接种1剂次HPV疫苗，可以产生和2-3剂次同样的免疫效果，可有效预防由HPV感染引起的宫颈癌。

　　时间尚短，一针保护效果有待证实

　　这个消息可谓一石激起千层浪，目前在我国获批上市的HPV疫苗共有五款，进口的疫苗有葛兰素史克的二价HPV疫苗、默沙东的四价HPV和九价HPV疫苗。国产HPV疫苗包括万泰生物的二价HPV疫苗和沃森生物二价HPV疫苗。

　　免疫程序从“3变1”，那HPV疫苗的保护效果如何呢？

　　据介绍，此次1剂HPV疫苗建议主要是基于《新英格兰医学杂志》近期发表的文章《单剂次人乳头瘤病毒疫苗在年轻非洲妇女中的效力》，文中得出了打1针HPV疫苗和接种多剂对持续性感染有效性类似的结论。

　　不过这项研究仅观察了1针接种后18个月的数据，并没有长期数据支撑。而且观察终点是“HPV是否还存在持续性感染”，而非大家更关心的宫颈癌或癌前病变，因此可以说这项研究对宫颈癌的保护作用尚不明确。

　　目前中国境内上市的四、九价和进口二价HPV疫苗免疫程序为三剂次，国产二价HPV疫苗为分年龄段的两剂次和三剂次程序，这些接种方案均是基于中国境内临床研究数据获批的适应症。

　　“疫苗的接种方案应基于严格的科学论证。四、九价HPV疫苗在国外某些市场已获批两剂次免疫程序用于青少年接种。”天津医科大学总医院妇产科主任薛凤霞介绍，针对中国人群的两剂次接种、单剂次接种、或其它未经监管机构批准的免疫程序的有效性及安全性，还有待进一步证实。

　　据介绍，为了进一步证实在中国人群中两剂次HPV疫苗接种免疫程序的有效性及安全性，默沙东在中国境内正在不同年龄的女性及男性人群中开展多项两剂次HPV疫苗接种免疫程序临床研究，开展大量基于人群的真实世界研究，用科学的证据来帮助更多人群尽早受益于HPV疫苗。

　　从公共卫生的角度出发，WHO提出“9至14岁女孩可采用一针接种”的建议，的确有利于尽快达到HPV疫苗的覆盖目标。这是不是一个“退而求其次”的做法？换言之，“一针有效”与“二针、三针有效”是否仍有差异？

　　张军告诉《中国科学报》，从目前公开文献中检索到的关于HPV疫苗不同剂次接种保护效果对比的多个研究结果来看，有较充分的证据显示，至少在相对较短的时间内（数年内），9至14岁女孩接受单剂HPV疫苗接种所获得的预防HPV病毒感染保护效果与二剂、三剂并没有明显差别，但“预防宫颈癌的保护效果是否同样没有差别”的直接证据尚不充足。

　　同时，张军指出，这其中还存在一个重要的疑问，那就是单剂免疫在更长时间后（10年以上）的保护效果——尤其是预防宫颈癌而不是只预防HPV感染的保护效果，是否仍然与二剂免疫无明显差别？对此，“目前尚缺乏有说服力的证据”。

　　即便如此，张军认为，WHO这一建议，对于HPV疫苗供应仍十分紧张的我国而言，仍然有着重要意义。

　　当前，我国HPV疫苗仅实现了二价HPV疫苗的国产化，四价、九价疫苗只能依赖进口。“这一紧张情况预计仍将维持3至5年左右。”张军说。

　　“我国越来越多的地方正在推进适龄女孩的HPV疫苗计划免疫，也有越来越高的呼声希望将其纳入国家免疫计划，但受困于疫苗供应量、政府公共卫生资金规模这两个最突出的瓶颈。”张军分析称，如果我国将9至14岁女孩单剂免疫作为计划免疫的选项，则可快速提高HPV疫苗的接种覆盖率，这对于我国实现消除宫颈癌2030年的目标具有重要意义。

　　“即使后续研究显示需在数年后对单剂免疫者进行加强免疫，也不再会被疫苗供应问题所困扰，计划免疫资金使用的时间成本将大为缩减。”张军说。

　　3针变1针，短期或难行

　　退一步讲，“一针见效”如果确实可行，那它比二、三剂次既方便又省钱。然而，改剂次并非易事。

　　根据我国现行法规，疫苗是不允许超说明书使用的，而疫苗说明书中的接种程序取决于临床试验方案和相应的临床试验数据。变更说明书中的接种程序，前提是按照药监部门认可的临床试验方案完成相应临床研究，再提交审批。

　　张军介绍，目前我国药监部门对HPV疫苗有效性评价的最核心指标（临床试验的主要有效性评价终点），是对宫颈癌癌前病变的直接保护效果，通常需要5年以上才有可能完成这一指标的评价。而由于对HPV疫苗单剂免疫保护效果的最大疑虑之一，就是高水平的保护效果能否维持足够长的时间，因此，不排除药监部门会提出比多剂免疫方案观察更长时间的评价要求。

　　换言之，HPV疫苗接种程序和临床方案是有着极其严格的规定和要求的，短期内恐怕难以从现行的二、三剂次变为一剂次接种。

　　同时，记者从不同年龄段待接种人群了解到，对于不同剂次的潜在差别，受访者表示倾向于多剂次，“图个放心”。

　　张军对这一现状表示理解，“就好比治疗药物，有些是基础医保药物，有些是昂贵新药，都有效，但效果有差别”。在HPV疫苗接种上，可以参考政府医保资金向保障基本用药倾斜，同时允许民众有自费选择昂贵新药的权利和自由的策略。

　　我国目前的HPV疫苗供应仍然存在较大缺口。据弗若斯特沙利文预测，HPV疫苗在我国的接种率整体较低（不到1%）；如果计入HPV疫苗接种率的预期增长，预计到2050年，我国仍将有2.34亿名9至45岁的女性未接种HPV疫苗。

　　面对供不应求的市场，国内还有不少企业加入到研发HPV疫苗的行列中。

　　3月15日晚间，成大生物发布公告称，与康乐卫士合作开发的十五价HPV疫苗收到国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准十五价HPV疫苗开展临床试验；沃森生物3月28日晚间公告，公司间接控股子公司泽润生物近日收到由国家药监局批准颁发的双价人乳头瘤病毒疫苗（毕赤酵母）的《药品注册证书》。

　　据华安证券研报，在九价疫苗领域，除了康乐卫士、瑞科生物，博唯生物、万泰生物也已进入Ⅲ期临床阶段。在四价疫苗领域，开展临床产品的有3家，目前进展最快的是博唯生物、中国生物，均已进入Ⅲ期阶段。而在二价疫苗领域，沃森生物进展最快，已进入上市申请阶段。

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